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支气管哮喘定义和发病机制的新进展

作者:九河   来源:九河网  
内容摘要:全世界大约有一亿人患有支气管哮喘(下简称哮喘),在我国的患病率约为1%。1995年我国五大城市参加“ISSAC”国际哮喘联合流行病学调查研究中,青少年哮喘发病率明显上升,接近5%,所以深入了解哮喘已成为当前的热点。1哮喘的诊断标准与定义1.1目前临床上的诊断标准是:⑴有反复发作的...

 

全世界大约有一亿人患有支气管哮喘(下简称哮喘),在我国的患病率约为1%1995年我国五大城市参加“ISSAC”国际哮喘联合流行病学调查研究中,青少年哮喘发病率明显上升,接近5%,所以深入了解哮喘已成为当前的热点。

哮喘的诊断标准与定义

1.1  目前临床上的诊断标准是:⑴ 有反复发作的阵发性哮喘与弥漫性哮鸣音,症状可以自行缓解或在用药后暂时或较长期缓解,在非发作期症状可以消失;⑵排除具有同样症状的其它疾患。

1.2 19951月美国国家卫生院及联合国世界卫生组织召集了17个国家23名专家起草了《哮喘防治的全球战略》。在《战略》里,对哮喘的定义是这样概述的:“支气管哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞,嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症,在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状,多在夜间和(或)凌晨发生,此类症状常伴有广泛而多变的通气受阻,但可部分地自然缓解或经治疗缓解,此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性的增高。”

1.3  目前普遍认为哮喘是一种气道慢性非特异性炎症性疾病。有多种炎症细胞,炎性介质和细胞因子参与其炎症过程,近年来对气道慢性炎症的存在及其严重性采用了多种探讨性诊断指标,有可能应用与临床的有:气道反应性测定、呼出气NO浓度测定、血清嗜酸性阳离子蛋白(ECP)浓度测定。

2  哮喘的发病机制

     目前认为有多种炎症细胞参与哮喘的炎症过程如肥在细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等。上述炎症细胞能合成和释放多种炎性介质,如白三烯Leukotriene, LTs)、血小板活化因子(PAF)、组胺(H)、前列腺素(Prostaglandin,PG)等,引起气道炎症、上皮细胞损伤、微血管漏及植物神经功能紊乱。细胞因子是炎症细胞释放的肽类炎性介质,它们对各种炎症细胞的功能,细胞间信息的传递以及细胞的生长、增殖和分化均起调控作用。目前已知的较为重要的细胞因子有白细胞介素1IL1)~白细胞介素8IL8)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、γ干扰素(IFNγ)、单核细胞趋化因子13MCP1)、(MCP3)、细胞间粘附因子1ICAM1)、内皮细胞粘附因子1VCAM1)以及肿瘤坏死因子(TNF)等,内皮素(ET)也参与了这一过程。关于哮喘的神经机制,除胆碱能神经和肾上腺素能神经外,还存在非肾上腺能非胆碱能神经。有人认为哮喘植物神经功能紊乱和受体异常也可能与气道炎症密切相关。有证据表明,无论是植物神经功能紊乱及受体功能改变引起的气道高反应,或是免疫异常引起的“特异性过敏体质”均有遗传因素参与。IgE调节基因和免疫应答基因(Ir基因)分别控制着总IgE水平和抗原特异性IgE免疫反应。现就以下几个问题近年来的新进展总结如下:

2.1    气道上皮与哮喘  ⑴ 近年研究表明,气道上皮是一种“真复层”(Truely stratified)结构,哮喘患者有明显的气道上皮损伤,即使新诊断为哮喘(病程2月)的患者也有明显的上皮内炎性细胞浸润。气道上皮细胞(EC)的脱落是哮喘气道上皮受损的重要特点,这将导致气道反应性增高。哮喘患者和正常人其上皮的完整性,即EC覆盖基底膜的百分比与气道反应性呈非常显著的正相关。上皮损伤导致气道高反应的机制可能与以下几种因素有关:① 通秀性屏障丧失;②失去降解炎性肽的能力;③损伤上皮内神经末梢,使神经介质释放;④还可能与上皮衍生物的松弛因子(EnDRF)生成减少有关。⑵介质释放  哮喘患者EC合成,释放具有趋化嗜酸细胞、中性粒细胞作用的15-HETH和具有支气管收缩作用的PGE2都显著高于正常人。⑶ 合成细胞因子  哮喘患者EC产生、释放GM-CSFIL-6IL-8也显著高于正常人。GM-CSF能诱导嗜酸细胞、嗜碱细胞/肥大细胞、中性粒细胞的分化、成熟和活化,是哮喘气道炎症中的重要炎性细胞因子。IL-6能使淋巴细胞活化、增殖。IL-8具有趋化中性粒细胞和淋巴细胞作用,并在造成哮喘气道粘膜内有大量淋巴细胞浸润和活化

中起主要作用。⑷ 表达粘附分子  人支气管上皮能表达细胞间粘附分子-1ICAM-1)的功能是作为白细胞表面的粘附分子受体的配体。哮喘患者ICAM-1的表达强度明显高于正常人,且表达的强度与气道内嗜酸细胞的浸润呈正相关.(5)免疫调节T细胞识别抗原是抗原呈细

(APC)与反应性T细胞相互作用的结果.哮喘气道EC具有APC的功能,诱导T细胞的增殖反应。

综合上述,气道上皮不仅是机体的机械屏障,它还可以合成、分泌多种致病或保护性介质及细胞因子,参与哮喘的病理生理过程。

2.2  白介素—5与哮喘   白介索-5IL5)是最重要的细胞因子之一。对嗜酸粒细胞(EOS)有选择性作用,并对EOS的迁移和功能有强有力的作用,它是EOS的活化或存活因子,井促进了哮喘患者气道EOS的增高、浸润和高反应。

2.3  嗜酸粒细胞及其毒性蛋白与哮喘   近年研究表明EOS是哮喘患者气道内最初的效应细胞之一,哮喘对大多数细胞最终通过EOS产生效应,迟发哮喘反应(LAR)主要由EOS介导。当哮喘患者被过敏原激发以后,EOS渗出发生在接触抗原后848小时。哮喘的多种病理改变如气道高反应性、血浆蛋白渗出、腺体分泌亢进和上皮破坏等都可用EOS释放毒性物质来解释。所以有人将哮喘称为嗜酸粒细胞性支气道炎。

EOS颗粒中含有多种毒性蛋白,如主要碱基蛋白(MBP)和嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)M BPEOS衍生的一种对人类呼吸道上皮细胞有细胞毒作用的晶状颗粒蛋白,在哮喘患者MBP不仅存在于上皮的损伤部位,而且还存在于多数支气管上皮层区。MBP在气道内的释放,与支气管非特异高反应的程度呈正相关。MBP造成气道高反应性的机制,除了损伤气道上皮使其渗透屏障消失之外,MBP还可能使具有保护作用的上皮层脱落或通过抑制上皮细胞衍生和释放松弛因子,引起气道平滑肌的反应性增高。ECP具有很强的细胞毒性,ECP极富电荷和粘性,不易透过血管壁。在过敏性炎症过程中,分泌的ECP能诱导肥大细胞释放组织胺,介导气道上皮损伤和角质细胞损伤。哮喘患者,特别是过敏性哮喘ECP已在其多种液体(如血清、痰、鼻分泌物和BALF)中和支气管粘膜活检组织中证明ECP显著升高,且与病情的严重程度呈正相关。

这些细胞毒性蛋白,可引起细胞膜“穿孔破坏细胞膜结构,引起气道上皮和肺组织的广泛损伤,导致气道上皮剥脱和气道高反应。

2.4  粘附分子与哮喘   粘附分子(AMS)是一类能介导细胞间粘附的糖蛋白。在气道炎症反应中,介导白细胞与内皮细胞的粘附及跨内皮转移,为哮喘的发病机制的研究和相应的治疗措施提了理论基础。

   AMS在哮喘发病机制中的作用可能是:(1) AMS介导炎症细胞聚集,特别是嗜酸粒细胞的聚集和跨内皮转移至炎症部位,释放多种炎性介质而致气道高反应;(2)AMS可能直接参与变态性炎症反应,内皮细胞上ICAM-l可作为变应原刺激后引起炎症反应的标记物;(3)气道内皮细胞表面上的ICAM-1可作为一个病毒受体,介导鼻病毒(Rhinovirus)感染后引起的气道高反应.

    研究发现持续接触变应原的个体,在缺乏体征和临床症状的情况下,ICAM-1的表达和气道上皮炎症细胞可被检出,这表示ICAM-1可作为变应原刺激而致气道持续微小炎症的标记物。支气管镜刷检发现,哮喘患者气道上皮细胞表面表达ICAM-1与哮喘的严重程度有密切关系,支气管镜刷检测定上皮细胞中ICAMl的表达可作为评估哮喘发作

程度的一项临床指标。同时ICAM-1的检测也可作为一个易患鼻病毒感染的标志。粘附分子在细胞表面的表达增加,是引起炎症细胞粘附及跨内皮转移的关键性第一步,细胞因子参与了粘附分子的诱导表达。

导表达.

2.5  一氧化氮与哮喘   一氧化氮(NO)即内皮衍生舒张因子(EnDRF)。用化学发光法检

测正常人呼出气,发现其中存在有NO,其峰值浓度约 80ppb,且主要来自上呼吸道。哮喘病人呼出气中NO峰值浓度均较正常对照显著升高2-3倍,且主要来自下呼暖道。

内源性NO参与了哮喘的发病过程。哮喘发病机制的神经因素与非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经功能障碍有关。NANC神经递质包括血管活性肠肽(VIP)、肽组氨酸甲硫酸及N0。进!一步的研究表明,支配气道唯一能引起支气管平滑肌舒张的是NANC神经的抑制纤维,NO就是其末稍释放的主要神经递质。NO参与了刺激后人支气管平滑肌发生的制性NANC神经反应过程,递质(或介质)NO的释放,将引起支气管的扩张反应。NO除了对气道有舒张作用外,还可以引起血管扩张。对于哮喘病人吸入NO支气管扩张作用较应用β2激动剂弱,这可能与哮喘时炎性细胞产生了过多的氧自由基对NO灭活有关。另一方面,炎症细胞释放一系列肽酶如类胰岛蛋白酶使VIP降解,而加剧了胆碱能神经的支气管收缩作用。

 哮喘发病时,前炎症细胞因子IL-1TNFINFr等活性增强。.这些细胞因子都能诱导气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞等对诱导性NOS(iNOS)表达增强。iNOS诱导初期合成、释放少量NO时.NO对于强反应性活性氧介导的组织氧化有对抗作用,但随着诱导时间的延长及NO浓度的升高,这种抗氧化。应激(Oxidative stress)反应运渐减弱,而No本身与超氧阴离子反应形成的羟自由基具有更强的毒性,可以引起微循环障碍和气道粘膜损伤。有证据表明,哮喘患者局部iNOS表达增加导致支气管假分层纤毛柱状上皮细胞从基底层剥脱。且NO局部浓度过高时可扩张血管,增加毛细血管后微静脉渗出,引起气道粘膜充血、水肿;在氧分子存在时,NO极易被氧化生成H2O,继而形成亚硝酸和硝酸,二者均可引起气道高反应性。因此,NO具有前炎症作用(pro-inflammation)和细胞毒性。

哮喘时,吸入N0安全有效的浓度尚未确定,因为吸入NO除了能引起高铁血红蛋白血症外,还可导致肺泡表面活性物质失活。此外,吸人30ppm浓度NO即可激活组织型纤溶酶原激浩物TPA,并出现出血时间延长。故若采用NO治疗,应先确定最低而又有效的治疗量.

2.6  糖皮质激素受体与哮喘    近年的研究表明,哮喘患者存在糖皮质激素受体(GR)缺陷.糖皮质激素(GC)的生物效应是由GR介导的,GR的缺陷导致靶细胞对GC的反应性降低,从而加重哮喘气道炎症,并使GC的敏感性降低。

 当炎性支气管上皮细胞细胞粘附分子(CAM)表达增加时,将引起EOS向组织和气管腔内移行。还当血管内皮细胞CAM表达增加时,EOS与内皮细胞的粘附增加井伴随着跨内皮细胞移行增加,当CAM的作用被特异性抗体阻断后,EOS的粘附和跨内皮细胞移行即被抑制。在这一粘附一移行过程中起关键作用的是CAMGC通过其特异性受体GR抑制内皮细胞CAM的表达,从而抑制EOS与血管内皮细胞的粘附和跨内皮细胞移行,这是其治疗哮喘的抗炎机制之一.哮喘发作时,血管内皮细胞CAM表达增加和GR异常将加重EOS在支气管粘膜浸润,增加气道反应性。

近年的研究表明,辅助/诱导T淋巴细胞的活化在哮喘的发病过程中具有重要作用。急性严重发作哮喘患者外周血和轻度发作哮喘患者支气管粘膜中均可分离出活化的T琳巴细胞。GC抑制T淋巴细胞活化和释放淋巴因子,GR作为GC发挥这些作用的“桥梁”与T淋巴细胞活化有密切关系。活化的T淋巴细胞释放的淋巴因子控制发生在哮喘气道的EOS性炎症,GC对哮喘的一个重要治疗作用是直接抑制炎性支气管粘膜内活化的T淋巴细胞。哮喘患者对GC治疗敏感性的不同可能与这些药物对T淋巴细胞的抑制作用的差异有关,

最近的研究,哮喘患者外周血T淋巴细胞存在GR缺陷,多数表现为平衡解离常数(kd)增大,即亲和力降低,步数为Ro减少。由于T淋巴细胞GR缺陷,GC抑制T淋巴细胞活化的作用减弱。GR亲和力改变的程度与慢性哮喘气道炎症的程度有关,也可以解释某些患者对GC治疗的不敏感性。

 

气道炎症和免疫激活在哮喘的的病理中具有重要作用,GC是治疗哮喘最有效的抗炎剂,甚至被认为是目前能明确降低哮喘气道高反应性的唯一药物。哮喘对GC治疗反应的一个重要特点是它的变异性,部分患者通过规律地吸人GC病情得以缓解,但仍有部分患青需要长期全身应用GC,有些患者即使全身应用大剂量GC病情也不能有效控制,却出现了全身应用GC的副作用。因此,将哮喘分为皮质醇敏感型(CS)和皮质醇抵抗型(CR)两型。一般认为口服强地松龙20mg/d,连续7天,FEV1增加>30%CS哮喘,<15%CR哮喘。

最近证实,CR哮喘患者的激素药代动力学参数与其它哮喘患者相比井无显著差异,从而排除了药代动力学异常是激素抵抗的原因。

1992Brown等发现,CR哮喘患者存在对激素的皮肤血管收缩反应异常,从而提出激素抵抗是组织对激素的反应能力全面缺陷所致。

90年代以来研究发现哮喘患者外周血白细胞存在GR异常,特别是CR哮喘GR的改变更为明显。CR哮喘患者T淋巴细胞体外增殖和淋巴因子的释放不能被GC明显抑制,特别是在连续GC治疗后,T淋巴细胞仍持续活化,而CS哮喘患者T淋巴细胞活化可被同样剂量的GC抑制。GCT淋巴细胞内GR结合,抑制T淋巴细胞活化,GR Ro减少和kd增大都导致T淋巴细胞对GC的反应低下。Sher发现,不论CS哮喘还是CR哮喘患者,均有T淋巴细胞GR缺陷,CS哮喘T淋巴细胞GR的亲和力也降低,只是降低的程度不似CR哮喘明显。还发现少数CR哮喘患者T淋巴细胞GR Ro减少。他将这两种GR缺陷不同的CR哮喘分别称为Ⅰ型和Ⅱ型CR哮喘。

如果将Ⅰ型CR哮喘患者的外周血单个核细胞(PBMC)在体外孵育,48小时后激素受体亲和力可自行恢复正常。但如果在培育中加入IL-2IL-4,受体亲和力异常则不能恢复。Ⅱ型CR哮喘患者的PBMC无论在体外单独孵育或与IL-2IL-4共同孵育,其减少的受体数目皆不能恢复正常。由此可见,Ⅱ型CR哮喘的受体数目减少是一种原发的不可逆改变,而Ⅰ型SR哮喘的受体亲和力降低则是一种获得性可逆性改变。

占绝大多数的Ⅰ型CR哮喘受体缺陷仅见于T细胞,占少数的Ⅱ型CR哮喘则是一种原发的激素抵抗,受体缺陷存在于多种细胞。正常人PBMC的激素受体亲和力可被细胞因子(IL-2)和(IL-4)诱导而降低,而Ⅰ型CR哮喘的PBMC受体亲和力降低也因IL-2IL-4 的作用而不能恢复正常。由此可见,CR哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫活化(细胞因子分泌)的结果。

内源性皮质醇水平对IgE依赖的过敏反应有调节作用,在GC治疗后,即使小剂量吸入GC也能导致血浆内源性皮质醇浓度降低,因此GR缺陷使内源性皮质醇对气道炎症的抑制作用进一步减弱,吸入GC后虽可以使临床症状缓解,但并不能完全解除气道炎症。